人物简介
储云高，高级工程师，现任上海市医疗器械化妆品审评核查中心无源医疗器械审评部副部长（主持工作）、医疗器械分技术委员会委员。担任全国麻醉和呼吸设备标准化技术委员会（SAC/TC116）委员，全国医用防护器械标准化工作组（SWG30）委员，国家药监局医疗器械分类技术委员会无源手术器械专业组委员，中国医疗器械行业协会医疗器械包装专业委员会法规标准组长。曾获“上海市药监局抗疫先进个人”荣誉称号。
在医疗器械技术审评领域深耕14载，他凭借严谨的工作态度与扎实的专业知识，累计完成数百项各类产品注册审评工作，尤其在无源类产品注册方面积累了丰富的审评经验，并多次受邀担任讲师，参与国家及本市医疗器械审评相关培训授课。
在科研与学术领域，他深度参与了科技部、工信部、国家药监局、市科委、市经信委和市药监局等研究课题16项，起草医疗器械行业及团体标准4项，参与专业著作编写2部，在学术期刊发表论文13篇，致力于将科研成果转化为实际应用，推动行业的进步与发展。
著作选刊
液体敷料注册申报审评关注点
摘要：随着医疗器械行业发展，敷料类医疗器械不断涌现。根据伤口类型及程度不同、功能不同、使用方式或作用机理的不同，敷料类医疗器械的形式也具有多样性，这对医疗器械的注册审评提出了新的要求。本文将以产品“无菌液体伤口敷料”为例分析注册审评中需要重点考虑的问题，为医疗器械注册申报人员及审评人员提供参考。
关键词：液体敷料；注册审评
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0 引言**
近年来，随着行业发展，敷料类器械不断涌现，其中医用冷敷贴类器械一度成为各地监管部门的重点监管对象。敷料类器械主要是指针对皮肤或黏膜组织的伤口修复而开发的外用器械，由于伤口类型及程度不同，拥有多种针对性的功能，同时也由于使用方式或作用机理的不同，分为多种的器械形式。早在1962年，就有英国的团队发现伤口在湿润环境下，愈合速度比干燥环境下快一倍以上。当然，这里所说的湿润环境并不是将伤口浸泡在渗出液中的潮湿环境，而是要求构建一个适合于伤口愈合的微环境。该环境概括而言指的是适度湿润、温暖、微酸（pH6.4±0.5）低氧或无氧的环境。时至今日，湿性愈合理论已经是经过广泛研究的成熟理论，指导着很多伤口敷料器械的研发改进。其中较常见，应用较为广泛的代表是泡沫型敷料、水凝胶型敷料和液体敷料。
随着材料学等学科的不断发展，越来越多符合湿性愈合理论的材料不断出现，对医疗器械的审评工作提出了更高的要求，本文就以分类目录中液体敷料这一品类，对液体敷料的审评要点进行探讨，对于一般的审评原则、申报要求不再进行赘述。在2017版《医疗器械分类目录》中，液体敷料属于14-10-08液体、膏状敷料，并根据是否可被人体吸收、是否应用于慢性创面等分别按照一类、二类和三类不同监管类别，但根据国家局关于实施《第一类医疗器械器械目录》有关事项的通告（2021年第107号）的相关规定，剔除了其中第一类的监管类别，因此未来的液体敷料器械均需要注册为第二、三类医疗器械。由于标准的变化以及越来越多相关器械的涌现，多地的医疗器械审评核查部门针对该类器械发布了注册技术审查指导性文件，从该类器械的审查角度进行了总结讨论。本文也将从如何评判液体敷料的安全性、有效性以及注册合规方面进行分析讨论。
1.无菌液体伤口敷料
为了更加清晰明了地展现审评过程中重点问题的处理方法，更好地把理论结合实际，本文将以产品“无菌液体伤口敷料”为例分析注册审评中需要重点考虑的问题。
1.1 结构组成
产品是由羧甲基纤维素钠、羟基磷灰石、甘油以及水组成的无菌液体伤口敷料，所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。无菌提供。
1.2 工作原理
液体伤口敷料主要基于“伤口湿润环境愈合”理论，在潮湿的环境下，伤口不会产生炎症、形成焦痂，反而能促进伤口愈合以及新皮肤长出；湿润环境并不是将伤口浸泡在渗出液中的潮湿环境，而是构建一个适合于伤口愈合的微环境；液体伤口敷料由具备成膜、保湿功能的原材料通过适当配比制成，原材料不可被人体吸收，具备良好的生物相容性，能够为伤口提供湿润环境，物理阻隔病菌，加快伤口愈合。
2.注册申报审评关注要点
2.1 液体敷料的产品技术要求
对于液体敷料，其原材料及组成既是医疗器械分类界定的依据，也是判断其安全性的基石，液体敷料器械的产品技术要求应当根据产品成分及作用机理进行设计，可以通过以下几个方面进行分析，制定器械的产品技术要求。
2.1.1 从液体敷料的原材料和配比考虑
不同的液体敷料成分差异可能会很大，因此分析其原材料组成是注册申报中证明其安全有效性的重点。液体敷料是通过在伤口表面形成保护层，通过物理屏障作用保护伤口，防止细菌感染的，因此其成分一般可分为如下部分：成膜剂、溶剂及其它辅料。其中成膜剂是液体敷料最重要的组成部分，应确保液体敷料能够在皮肤表面成膜，以达到预期的临床效果。如聚乙二醇、卡波姆、羧甲基纤维素钠等各类亲水性纤维素衍生物，《中华人民共和国药典》中也列有可供参考的可以作为成膜剂使用的材料。溶剂一般为水，但也有通过其他介质作为溶剂以确保器械具有快速成膜特性的案例，如使用气体的气雾型或添加醇类加速溶剂蒸发。其它辅料种类较为驳杂，如医疗器械中添加的防腐剂、矫味剂，或是改善敷料流变特性的成分，如甘油、磷酸钙等。
因此在产品技术要求中，应关注以下方面：1） 由于液体敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考虑各成分之间是否会发生反应生成新物质或会在宣称的有效期内发生水解。2） 若为无菌液体敷料，灭菌方式是否对器械成分造成影响，如发生变质、水解形成小分子物质等。若有相关风险，应在产品技术要求中增加相关的检验指标控制风险。3） 液体敷料器械是否含有成膜剂组分，是否有成膜性，应考虑成膜剂的国家标准、行业标准及《中华人民共和国药典》的相关要求。4） 液体敷料器械原材料的来源，如是否含有动物制品、血液制品，以及其它因原料来源而可能造成的风险。5） 原材料的不同型号是否会对其宣称的不可吸收性造成影响，如含透明质酸钠器械的分子量等因素。6）重金属、pH值、内毒素等通用要求也应在考虑范围内。
液体敷料的配比是决定其有效性关键参数，因此，产品技术要求中应考虑以下内容：1）器械各成分的浓度配比。2）器械主要成分是否需要进行定性分析。3）器械各成分的定量分析。4）合格要求是否与规定的配比相关。
2.1.2 从液体敷料的组成形式考虑
液体敷料的不同的组成形式会对其安全性及有效性造成影响，如使用喷雾瓶的液体敷料是否应考虑其喷雾装置的可靠性，使用预灌封注射器的液体敷料是否应考虑其推注力的要求，使用西林瓶装的液体敷料是否应考虑其瓶盖的开启力等指标，以上内容可作为器械包装研究资料一并提供。
以产品“无菌液体伤口敷料”为例，该产品包装为中硼硅玻璃以及溴化丁基橡胶，产品成分中羧甲基纤维素钠为成膜剂，赋予产品成膜特性。甘油为辅料，增加润滑性。羟基磷灰石为辅料赋形剂，可辅助本产品在创口表面形成膜状保护层。水为溶剂。该产品技术要求注册申报时考虑了重金属、pH值等通用要求，同时针对产品中所含的羟基磷灰石制定了定性以及定量检测要求。但该产品未考虑其它材料的定性或质量标准的要求，未针对不同成分的特点或风险点制定检测标准，未对产品的不同成分进行定量检测。因此认定其产品技术要求制定不充分，要求按照该产品中各组分的相关标准要求进行补充研究，增加各成分的定量检测要求，制定更加全面的产品技术要求。具体措施如：按照《中华人民共和国药典》中羧甲基纤维素钠的控制要求增加检测项，增加羧甲基纤维素钠、甘油含量的测定，要求重金属含量检测微量元素（砷含量、镉含 量、汞含量、铅含量、铁含量），增加内毒素控制要求。此外，还应明确各组分的使用量/投料比、作用及终产品中各组分比例、不同配方是否会影响申报产品的基本性能，并提供相应的研究资料。
2.2 液体敷料的生物学评价
液体敷料的生物学评价可参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》进行选择。GB/T 16886.1-2022已于2023年5月1日起实施，其中对于生物学评价终点的路径进行了更新。对于液体敷料而言，在生物学试验设计过程中，由于其产品为液态，一般不需要进行浸提，但也有液体敷料是以固液混合的混悬液状态提供的，因此仍需要进行浸提处理，否则可能会影响其评价结果。此外，还应结合产品的最大包装、适应症、临床信息等判断产品规定的人体最大用量是否合理，是否能够满足产品的实际使用需求。产品“无菌液体伤口敷料” 属于表面接触—损伤表面—长期接触类型，按照GB/T 16886.1-2022进行生物学试验的选择，进行了七项生物学试验。该产品在试验中明确了其60kg人体最大用量为25mL，并在说明书中进行了标识。
2.3 液体敷料的灭菌过程研究
无菌医疗器械的灭菌过程极为重要，是保障医疗器械安全性的重要过程，一般常见的灭菌过程有辐照灭菌、湿热灭菌和环氧乙烷灭菌。由于液体敷料溶剂多为水，因此一般不适用于环氧乙烷灭菌。湿热灭菌或辐照灭菌均容易对器械的成分、容器造成影响，因此判断器械于灭菌过程的适应性非常重要。
2.3.1 液体敷料成分与灭菌过程的适应性
液体敷料的成膜剂一般为有机大分子物质，无论是121℃及以上的湿热灭菌过程还是辐照灭菌过程，都有可能使分子链断裂从而对其分子量造成影响。因此，应关注液体敷料灭菌后的性能确认中是否包含对成膜性的验证。热稳定性较好的成膜基质更适用于湿热灭菌，如卡波姆、羧甲基纤维素钠等。热稳定性较差的成分可以尝试进行辐照灭菌，如胶原蛋白等蛋白类成分、海藻酸钠等。液体敷料中若含有透明质酸、胶原蛋白等分子量与可吸收性相关的成分，更应对其灭菌过程进行重点关注，判断其分子量在灭菌前后是否发生了变化。注册审评中需确认是否对灭菌前后产品性能变化进行了研究。
以产品“无菌液体伤口敷料”为例，该产品的主要成分以及灭菌过程中涉及的包装均有耐热性的相关综述，其主要成分羧甲基纤维素钠、甘油以及羟基磷灰石热稳定性均能达到湿热灭菌的要求。此外，该产品在灭菌验证过程中对灭菌前后性能进行了分析比对，并对其中可能会发生变化的性能指标进行了检测验证。经分析，羟基磷灰石可耐受1000℃以上的高温烧结，故121℃不会对材料产生影响，因此其定性和定量无需进行实验对比。但羧甲基纤维素钠虽属于热稳定性较强的有机物，但经过121℃的灭菌过程仍有风险，因此灭菌后应对pH值等指标进行检测并证明产品灭菌前后的稳定性。
2.3.2 液体敷料包装与灭菌过程的适应性
应从液体敷料的包装容器进一步评判其与灭菌过程的适应性。例如：1）包装形式为塑料包装或含有塑料部件的，采用湿热灭菌法是否会发生变形、采用辐照灭菌法是否会变脆。2）包装形式为铝箔袋包装的，辐照灭菌后封口处是否会老化脱落。3）包装形式含有橡胶部件的，采用辐照灭菌法是否会失去弹性从而影响密封效果等。本部分内容需要对医疗器械的灭菌方式及其原料有一定的了解，注册申请人应提供产品包装材料学方面的研究资料作为相关证据。产品“无菌液体伤口敷料”的包装形式分为两种，包括西林瓶包装和预灌封注射器包装，其中预灌封注射器的初包装为次级铝箔袋包装。玻璃和铝箔袋材质均能耐受高温，均为湿热灭菌适应的包装材料。
2.3.3 液体敷料的无菌屏障系统
无菌医疗器械应具有合适的无菌屏障系统，其要求可参考GB/T 19633.1《最终灭菌医疗器械包装 第1部分 材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》进行评判。对于初包装无法达到无菌屏障要求的器械，一般会额外增加无菌屏障。如喷雾瓶形式的液体敷料通常会选择增加铝箔袋作为器械的无菌屏障。
2.3.4 液体敷料灭菌过程的有效性
对于灭菌过程的有效性，可参照国标GB/T 18278、GB/T 18279、GB 18280等标准中对于产品灭菌的相关要求。灭菌过程中最重要的是对其灭菌参数的控制，此外，对于灭菌的装载也应进行详细规定，不同的装载方式很可能会对灭菌效果造成影响。还应重点关注灭菌验证是否对无菌保证水平，即SAL值进行规定，验证过程中对产品能够达到SAL值的计算是否正确。如湿热灭菌过程中，一般需要进行满载灭菌过程的最冷点温度曲线绘制，才能够证明其无菌保证水平符合规定，或证明其灭菌过程符合所宣称的过度杀灭法。产品“无菌液体伤口敷料”在灭菌验证研究中选择了121℃、30min的过度杀灭法，并通过进行热穿透试验验证，收集灭菌过程中各点位的温度变化值计算出各点位（包含最冷点）的f0值。经过计算各点位的f0值均大于30，符合控制要求。
2.4 液体敷料的有效期研究
对于液体敷料产品的有效期研究，应包含产品的有效期研究以及产品无菌屏障的有效期研究。由于液体敷料产品的特殊性，针对产品的有效期研究，除了关注产品的性能指标外，还应考虑产品的成分的稳定性。尤其是对于有效期较长的液体敷料产品，其成分是否能够在溶液中长时间存在，是否属于弱酸性或弱碱性，经长时间放置后相关成分是否会发生水解，均是需要考虑研究的问题。以产品“无菌液体伤口敷料”为例，根据文献资料显示，羟基磷灰石属于惰性材料，不易降解，但可能会出现钙离子的溶出，该产品通过检测产品中钙离子随时间的释放情况，证明了产品通过技术手段可以控制钙离子的溶出。
该产品中另一主要成分羧甲基纤维素钠的水解一般发生在酸碱度小于3的情况下，产品控制其酸碱度在中性范围左右也可规避该风险。除从原理角度考虑产品材料特性的有效期稳定性外，也应当参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》等相关要求形成产品的有效期验证文件，通过加速老化试验或实时老化试验来确保产品有效期内的稳定性、安全性和有效性。
2.5 液体敷料的临床研究
根据《免于临床评价医疗器械目录（2023年）》，按照第二类医疗器械管理的液体敷料属于免临床评价的医疗器械。虽然该液体敷料被列于免临床评价目录内，但仍需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求进行同类产品的对比，从而证明产品的安全性、有效性。
由于液体敷料分类下的产品驳杂，成分各异，且分类目录中对于液体敷料的描述较为简单，因此可能会出现液体敷料产品的成分组成、性能指标等与该分类目录下的产品无法完全对应，存在同类产品对比不充分的情况。若经判断后无法证明申报产品与《目录》中已获准境内注册产品具有等同性，为确保申报产品的临床使用的安全性、有效性，注册申请人还需要提供相关研究资料，并进行临床评价或开展临床实验来论证申报产品的临床安全性和有效性。在液体敷料的注册技术审评过程中应重点注意同类产品对比是否充分，是否能够按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求证明申报产品与《目录》中已获准境内注册产品的等同性。以“无菌液体伤口敷料”为例，其成分含有羟基磷灰石，无成分完全一致的同类产品，因此无法认定其属于《免于临床评价医疗器械目录》。根据要求需按照法规进行临床评价或临床试验证明产品的临床安全性以及有效性。
3.小结
液体敷料产品的成分多样，其难点主要在于对不同的组成成分能否建立一个较为全面的认识，需要从产品的成分组成出发，对于产品的分类界定、产品技术要求、生物学评价、灭菌过程、货架有效期、临床评价这些关键问题进行风险分析，并行严格的论证或实验研究，这不仅对注册审评人提出了更严格的资料要求，也对审评员提出了更高的能力要求。
未来，创新液体敷料产品将不断涌现，对于液体敷料产品应如何进行更加科学有效的管理，提升注册申报产品的质量，加速注册审评流程，并在注册审评过程中落实“四个最严”要求，保障人民群众的健康，促进产业发展创新，仍需要更进一步、更大范围的探讨与总结。而目前，针对液体敷料类的器械，需要从实际的产品出发，具体产品具体分析，通过严谨的论证，确保申报产品的安全有效，才能够科学地做好注册审评工作，促进医疗器械行业的健康发展。
**参考文献
**[1]国家市场监督管理总局.《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）
[2]国家药监局综合司关于开展医疗器械质量安全风险隐患排查治理工作的通知（药监综械管函〔2021〕181号）
[3]陈晓洁,吕爱凤,高晶,等.功能敷料的“伤口湿润环境愈合”理论与实践[J].生物医学工程学进展,2013,34(1):31-34.
[4]国家药监局.国家药监局关于实施《第一类医疗器械产品目录》有关事项的通告（2021年第107号）
[5]中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局，中国国家标准化管理委员会.ISO10993-1-2020.医疗器械生物学评价.第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].2011-06-16.
来源：《中国医疗器械信息》2024年03期
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