人物简介
段世梅，上海交通大学生物医学工程专业博士，高级工程师，现任上海市医疗器械化妆品审评核查中心有源医疗器械审评部副部长（主持工作）、医疗器械分技术委员会委员。国家级医疗器械检查员，全国医用体外循环设备标准化技术委员会委员，上海市医疗器械检验研究院学术委员会委员。曾获上海市市场监管局优秀党员，器审中心年度考核优秀、先进个人等荣誉称号。
医疗器械的安全性和有效性直接关系到人民群众的生命健康，段世梅一直将严谨、细致的工作态度贯穿于工作之中。历经14余年的医疗器械产品技术审评和现场核查工作，她累计完成各类产品注册技术审评近八百件，参加国家及本市医疗器械各类检查近五百家次。在医疗器械产品尤其是有源类产品的注册、生产质量体系核查及监管科学研究方面积累了丰富的经验。多次受邀作为国家药监局高研院、上海市医疗器械行业协会等机构的讲师，为医疗器械审评员及从业人员授课，为学员们带来有益的启示和思考。
作为课题组核心成员，她承担了包括《主动健康数据采集产品的安全性和有效性评价规范研究》《面向智能设计/仿真协同平台的 3D 打印医疗器械标准研究与临床应用》在内的多项科技部重大专项课题研究。作为起草人之一，参与了国家标准GB/T 32522-2016《声学 压电球面聚焦超声换能器的电声特性及其测量》及行业标准YY/T 0163-2005《医用超声测量水听器特性和校准》的制订。此外，她以项目负责人或主要研究者的身份完成科技部、国家药监局、上海市科委等课题及指导原则研究10余项，在国内外专业期刊累计发表论文20余篇。
著作选刊
酶电极生物传感器血糖检测仪注册技术审评探讨
摘要:酶电极生物传感器血糖检测仪是一种新型的快速血糖测定方法，国内外无相应的产品标准、行业标准参考，性能研究和临床评价方面缺乏相应的借鉴经验，本文从医疗器械技术审评角度对酶电极生物传感器血糖检测仪的安全性、有效性进行探讨，期望能给医疗器械注册技术审评人员和注册申报企业提供一定的借鉴作用。
关键词：酶电极 生物传感器 血糖检测仪 技术审评
**0 引言
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近几十年来，随着我国人民生活水平提高，饮食习惯改变和老龄化进展，糖尿病已经成为我国最常见慢性非传染性疾病之一。根据国内外有关的糖尿病诊疗指南，血糖检测仍是普查、诊断、监测糖尿病的基本指标，其检测精确性和准确性直接影响糖尿病的诊治效果，故国内外对血糖检测标准日趋严格。目前常用检测血糖的方法分实验室自动生化仪用和家庭便携式血糖仪用两大类，但自动生化仪的批间差异较大，便携式血糖仪易受血液中其他物质的干扰，其精确性和准确性较差。酶电极生物传感器通过检测电流变化与葡萄糖浓度的线性关系来检测血糖浓度，是一种直接电化学法，减少了中间反应，有利于提高精度，但该产品将检测仪器与诊断试剂功能集成于一体，且国内外无相应的产品标准、行业标准参考，技术审评存在一定的难点。本文从医疗器械技术审评角度对酶电极生物传感器血糖检测仪的安全性、有效性进行探讨，期望能给医疗器械注册技术审评人员和注册申报企业提供一定的借鉴作用。
1 酶电极生物传感器血糖检测仪介绍
酶电极生物传感器血糖检测仪一般主要由酶电极生物传感器（如有）、检测模块、数据处理模块、显示模块、打印模块、电源电路和嵌入式软件组成。
产品基于生物传感器的酶-电极法原理，待测样本中的葡萄糖与酶电极生物传感器中固化的葡萄糖氧化酶发生反应，电极上反应所产生的微电流随血糖的浓度成线性关系变化， 通过检测电流的大小来实现对血糖含量的检测。
2 技术审评探讨
酶电极生物传感器血糖检测仪的审评难点在于产品结合了快速血糖检测仪与诊断试剂的功能，且国内外无相应的产品标准、行业标准可参考，缺乏技术审评经验积累。
以下重点阐明对酶电极生物传感器血糖检测仪技术审评几个主要问题的思考。
2.1 综述资料
2.1.1 产品描述
产品描述部分应重点描述产品的结构组成、工作原理、主要功能及其组成部件（关键组件和软件）的功能等，如有必要建议提供图示进行详细说明。提供的资料应包括但不限于以下内容：
（1）产品工作原理：应对产品检测的基本原理、反应过程、信号处理及与葡萄糖浓度的关系进行详细阐述，同时应说明产品最终给出的浓度读数是全血/血清/血浆结果还是转换后的对应血浆浓度读数。
（2）关键元器件的原理和功能介绍：应明确酶电极生物传感器模块的选择、基本参数等内容，同时应明确产品结构组成中是否包括酶电极生物传感器，检测时配套使用的酶电极生物传感器型号及制造商信息。
（3）作为配合使用的配件和耗材：如校准液、质控液、清洗液、样本稀释液及毛细管等是否属于有医疗器械注册证或备案证的产品。
（4）申报产品主要软件的功能及软件菜单描述。
2.1.2 适用范围
根据产品研究数据，应明确说明产品适用于定量检测人体何种血液样本中的葡萄糖浓度，如声称用于糖尿病诊断、筛查，或为治疗药物调整提供依据，应有相应的临床评价资料进行支持，重点关注临床评价验证时使用的样本类型，如静脉全血、指尖血、血清或血浆，需提供相应的验证资料。
若产品仅执行自测用血糖仪国家标准的要求，则需要在适用范围中增加“产品只用于监测血糖控制的效果，而不用于糖尿病诊断、筛查，也不作为治疗药物调整依据。”的限定。
若产品宣称可用于新生儿或孕妇血糖检测，则应提供相关验证资料。
2.1.3 预期使用环境
应明确产品预期使用的场所，基于产品的工作原理及使用方法，该产品不宜家用，应明确使用场所为医疗机构；酶电极生物传感器芯片对温度较为敏感，应在预期使用环境中给出操作时的环境温度和湿度要求。同时该产品采用葡萄糖氧化酶法，还应明确海拔高度或氧分压，并给出海拔高度或氧分压验证资料。
2.1.4 参考的同类产品
由于无相应的产品标准、行业标准参考，这一部分内容尤为重要。应着重提供研发参考的同类产品相关信息，包括但不限于其工作原理、结构组成、性能指标、适用范围、临床使用情况等内容，以及同类产品在以上各方面与申报产品的差异。
2.2 研究资料
2.2.1 产品研究
依据产品既有快速血糖仪和诊断试剂功能的特征，应重点关注产品精密度、准确度、线性范围和传感器批间差重要功能、安全性方面的指标确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，
产品研究资料应包含但不限于以下内容：
表1 研究资料及其关注点
Table 1 research data and focus
序号
研究项目
关注点
1
携带污染率
一般情况下产品配有取样针，需考虑取样针采集不同血液样本时造成样本间的交叉污染，应对携带污染率进行验证。
2
稳定性（漂移）
需关注待测样本的浓度值选择依据及待测样本的类型（校准液或者血液），以及测试方法等。
3
日内重复性（精密度）研究日间重复性（精密度）研究
关注日内重复性和日间重复性研究所采用的为血液样本还是葡萄糖标准物质，最终结果满足血糖检测的重复性要求。
4
准确度研究
按照不同血样验证产品的准确度。
5
样本间差异研究
对同源性样本间差异应进行相应的研究，应提供对血清/血浆（包含红细胞压积0%的样本）检测准确性和重复性的研究资料。
6
线性范围研究
线性范围研究需关注采集血液样本与申报血液样本类型一致、高值样本血糖浓度尽可能接近产品理论检测上限，低值样本血糖浓度尽可能接近产品理论检测下限。
7
干扰研究
可参考《血糖仪注册技术审查指导原则》“（十四）产品研究要求”中的“表7”要求，采用抗坏血酸的静脉全血血样验证申报产品的抗干扰能力。
8
回收率研究
如申报产品执行了GB/T 19634-2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》的要求，则需要采用新鲜血样验证申报产品的回收率。
9
正常血糖参考区间研究
根据糖尿病防治指南，验证申报产品正常人血糖参考区间。应关注所使用的样本是否通过糖化血红蛋白筛选，确保样本为非阳性样本。
10
传感器批间差研究
针对申报产品适用范围内的血液样本血糖值进行传感器批间差验证。
11
海拔高度研究
提供理论依据及相关验证资料。
12
红细胞压积研究
用于新生儿血糖测试的产品，应对红细胞压积提交研究资料。
2.2.2有效期研究：
应对主机和酶电极生物传感器的有效期分别进行研究。主机按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》开展使用期限研究；酶电极生物传感器应对未开封有效期、开封后有效期或使用次数分别进行验证，应提交相应的验证资料。
2.2.3软件研究：
酶电极生物传感器血糖测试仪含有软件，可参考《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求提供医疗器械软件描述文档。
（1）依据医疗器械软件的风险水平采用软件安全性级别（YY/T 0664《医疗器械软件 软件生存周期过程》）的法规要求，软件安全等级划分为：B级（可能有不严重的伤害），应按照B级要求提交软件需求规范、软件测试计划、系统测试用例、系统测试记录、系统测试报告、软件缺陷报告及软件剩余缺陷清单等文件。
（2）软件描述文档应列明核心算法的名称、类型、用途和临床功能，尤其是微电流与葡萄糖氧化酶及各种原材料选择之间的关系，即血糖浓度的换算，说明算法类型（公认成熟算法或全新算法），并提供安全性与有效性的验证资料。
（3）产品如具有数据传输功能（包括网络或USB传输），需考虑提交《医疗器械网络安全评价指导原则》要求的相关内容。
2.3临床评价资料
目前，酶电极生物传感器血糖测试仪暂未被列入《免于临床评价医疗器械目录》，因此，注册申请人可以按《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局2021第73号通告）的要求，按照同品种路径或临床试验路径对申报产品进行临床评价。
应提供产品与已上市产品进行同品种判定的综述和相关证明资料，用以证明产品与比对产品为同品种产品，需关注申报产品与同品种产品是否实际等同（尤其是工作原理、主要结构，主要功能，适用范围等），其次重点关注申报产品的准确度、重复性、线性范围及软件功能与同品种产品的一致性，如有差异，是否影响产品的临床有效性。
若采用临床试验方式进行临床评价，需关注临床试验方案科学性、合理性，临床试验所用对比仪器的科学性、病例的选择、检测样本的类型以及临床试验所有资料的时间逻辑性，临床试验数据的真实性等。
2.4产品技术要求
产品技术要求中性能指标应全面，建议从以下内容考虑：重复性、准确度、线性范围、酶电极生物传感器的传感器批间差、环境试验要求和安全基本要求（包括电气安全和电磁兼容性等相关标准）等。
（1）关注申报产品的精密度、重复性和线性范围检测用样本的类型，如为人体血样，需提交血样来源的合法性及相关证明文件；如为质控品，需提交质控品的来源及定值信息。
（2）采用参考分析仪配合葡萄糖校准液进行重复性、精密度检测，请关注参考分析仪的合理性及葡萄糖校准液的量值溯源信息。
（3）关注精密度、重复性和线性范围的计算公式正确性。
（4）若酶电极生物传感器为外协件，应在技术要求附录中明确酶电极生物传感器的各项性能参数及对应的检验方法，性能参数包括但不限于灵敏度、响应时间、线性范围、漂移和精密度。
2.5产品说明书和标签
2.5.1说明书
说明书应该清晰、简洁，应使用中文且易于理解的简单词语，结构严整，易于阅读，尽量使用符号或图示，明确指出当验证显示结果无效时应采取的措施，在审评中应重点关注：
（1）关注产品的适用场所，是否有潜在表述为家用。
（2）配套使用的清洗液、校准液、质控液、样本稀释液、毛细管的备案信息是否表述清晰。
（3）酶电极生物传感器的效期和型号，以及更换时的注意事项、重要安全提示等。
（4）产品结构组成中是否包括酶电极生物传感器需明确。
（5）产品适用的样本类型是否与适用范围一致，关注样本制备方法及注意事项。
（6）嵌入式软件的检测报告样张是否与申报资料一致。
（7）注意事项、警示及提示中应注明葡萄糖氧化酶（GOD）方法应注明氧分压对测试结果的影响，并说明适用的海拔高度；可用于静脉血、动脉血和新生儿检测的产品，应说明临床诊断方法、参考范围及意义；超出参考范围时应建议患者及时就诊的提示等。
2.5.2 标签样稿
关注酶电极生物传感器单独包装的标签信息，如生产商信息、有效期及批号等。
3 总结
酶电极生物传感器血糖仪结合了快速血糖仪和血糖试纸的功能，是一种新型的快速血糖测定方法，国内外无相应的产品标准、行业标准参考，性能研究和临床评价方面缺乏相应的借鉴经验，建议根据此类产品特征及预期用途，需要技术审评人员在审评过程中结合该类产品主要风险，同时参考目前国内外的临床使用情况，基于风险进行审评，对该类产品安全性、有效性进行全面的评价。
参考文献
[1] 马念章，酶生物传感器的研究及其在糖尿病检测中的应用，硕士论文[D]，浙江大学，2005
[2]血糖仪注册审查技术指导原则（2016年修订版），国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，2016年第22号。
来源：《中国医疗器械杂志》2022年46卷第6期
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