人物简介
周敏靓，高级工程师，现任上海市医疗器械化妆品审评核查中心高级检查员，医疗器械分技术委员会委员，国家级医疗器械检查员。曾获“上海市医疗器械生产质量检查员年度考核优秀”、器审中心“青年技术标兵”等荣誉称号。
周敏靓从事医疗器械核查工作10余年，累计参加国家及本市生产许可检查、产品注册体系核查、飞行检查等超过千家次，在心脏瓣膜、眼科气体、药物支架等高风险医疗器械核查方面经验丰富。他以身作则，言传身教，帮助部门带教检查员10余人。多次担任讲师参与市药监局、医疗器械行业协会、生物医药产品注册指导服务工作站等组织的培训授课活动。
参与科技部、国家药监局、上海市科委、上海市经信委等研究课题11项；参与编撰国家“十四五”重点图书出版规划项目《3D打印医疗器械》；参与起草《增材制造个性化医疗器械用三维建模软件特殊要求》《增材制造 金属椎间融合器抗冲击性能试验方法》等团体标准共7项；获得实用新型专利1项（第一发明人）。
著作选刊
机械解脱弹簧圈生产环节风险因素及现场体系核查关注点
摘要：机械解脱弹簧圈是治疗动脉瘤的有效手段之一，但手术过程中不良事件时有发生，其中产品质量问题占有较大的比例。本文通过分析此类产品生产人员、机器设备、原材料、过程方法、生产环境等方面在产品实现过程中可能存在的风险因素，针对性地提出机械解脱弹簧圈产品现场体系核查的关注重点，对医疗器械检查员在检查该类产品时有一定的指导作用。
关键词：机械解脱弹簧圈；风险因素；关注重点；体系核查
0 引言
颅内动脉瘤是颅内动脉局部血管先天异常或后天血管壁损伤，形成局部异常凸起，是一种较为常见的、发病率较高的神经外科疾病。一旦动脉瘤破裂，患者具有较高的致死风险[1]。对于治疗手段来说，除了传统的开颅手术外，弹簧圈栓塞术是治疗动脉瘤最有效的手段之一，能够明显改善动脉瘤出血患者的致残率和致死率[2]。弹簧圈栓塞术给病人带来福音的同时，手术时也存在巨大的潜在风险隐患。通过美国“MAUDE”（Manufacturer And User facility Device Experience database）数据库查询可知，仅在2022年，该数据库就收集了数百起与弹簧圈相关的各类不良事件，数量之多令人感到震惊。对于该类植入器械来说，一旦在手术中出现不良事件便可能危及患者生命。固然患者病情的复杂程度、操作医生的经验水平会影响到手术的成败，但是通过不良事件案例分析也可以看出，一些存在于产品本身设计、生产制造过程中的质量问题也造成了相当数量的不良事件发生。为此对于生产企业来说加强全生命周期的风险管理，尤其是生产环节的风险管控尤为重要，同时也对医疗器械检查人员如何快速识别风险提出了更高要求。目前上市的弹簧圈解脱形式大致可分为四种类型：机械解脱、电解脱、水解脱、热熔解脱，这些产品主要区别在弹簧圈的解脱形式各不相同，但弹簧圈部分设计形态基本类似。本文将以市场上常见的机械解脱弹簧圈作为研究对象，对弹簧圈的生产环节风险因素进行分析，并结合《医疗器械生产质量管理规范》[3]及植入性医疗器械附录的相关要求，提出现场体系核查时的关注重点，供医疗器械检查员检查此类产品时参考。
1 机械解脱弹簧圈产品概述
1.1 产品作用机理
无论何种解脱形式的弹簧圈，主要作用机理即利用弹簧圈材料诱发血栓形成。通过微创介入手术，推送的弹簧圈占据了瘤腔空间，改变了瘤腔内血流动力学，减轻了血流对瘤壁的直接冲击力。如果弹簧圈填塞的比较充分、致密，瘤腔内的血液在短时间内就基本处于停滞状态，血液的滞留易于诱发血栓形成，从而闭塞整个瘤腔，降低了动脉瘤破裂出血的可能性。
1.2结构组成
目前不同企业生产的机械解脱弹簧圈结构组成各有不同，但一般由弹簧圈和推送杆（输送系统）组成。
1.2.1 弹簧圈部分
弹簧圈的绕丝通常采用铂钨、铂铱合金等金属材料制成，部分弹簧圈表面可能含有聚酯纤维等高分子材料的纤毛，内部连接有抗解旋丝。弹簧圈根据临床需要，一般有3D（三维）立体结构和2D（一维）螺旋结构等（图1）。
图1 弹簧圈示意图
1.2.2 推送杆（输送系统）部分
推送杆主要作用为传递近端到远端的推送力，输送植入弹簧圈，推送杆和弹簧圈之间有解脱区（解脱机构）（图2）。推送杆一般选用304不锈钢材料，远端带有显影环，可带有高分子材料外层或涂层。产品一般配套的附件为导入鞘，主要起到将弹簧圈系统导入微导管中的作用。不同解脱形式的弹簧圈系统最大区别之一即在解脱区的样式上。机械解脱弹簧圈的解脱区本质上是一种特殊的挂钩/脱钩机械结构，通常由316不锈钢或镍钛合金材料制成，仅通过纯机械方式，如旋转推送杆、回撤解脱丝等便可释放弹簧圈部分。不同企业产品的解脱机构构造、原理各不相同，通常为企业产品的核心设计并获得专利保护。
图2 弹簧圈推送杆（输送系统）示意图
**1.2.3 性能指标
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机械解脱弹簧圈技术性能指标一般可包含以下内容[4]：1、弹簧圈性能（如材料要求、尺寸、外观、抗解旋强度、磁共振（MR）兼容性、化学性能等）；2、推送杆性能（如外观、尺寸、破裂试验、弯曲试验、腐蚀、化学性能等）；3、弹簧圈系统性能（如匹配性、解脱区连接强度、模拟使用等）；4、微粒控制；5、可视性；6、生物相容性等。
**2 机械解脱弹簧圈生产工艺
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前文已经叙述不同企业生产的机械解脱弹簧圈结构组成各不相同，解脱机构构造、原理也各有差异，从而导致生产工艺也各有区别。现以某品牌机械弹簧圈的典型工艺流程为例（图3）：
图3 机械解脱弹簧圈典型生产工艺框图
其中弹簧圈/物料精洗、弹簧圈热定型、解脱机构组装、推送杆焊接、内包装封口、灭菌等为关键控制点，其主要工序（虚线框）均在万级净化车间内进行。
3 机械解脱弹簧圈生产环节风险分析
作为一款植入性医疗器械，影响产品生产环节质量的因素有许多，但归根结底还是离不开“人、机、料、法、环”等5个因素，这也是企业生产所需要遵循的重要法则之一。以下就从这五个因素并结合《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的要求，来重点分析机械解脱弹簧圈系统生产环节的主要风险防控因素。
3.1 人的风险因素
在产品生产中，人是整个生产流程的实施者，人的因素贯穿于整个生产活动的始终[5]。对于产品生产来说，首先应配备与产品相适应的生产人员。机械解脱弹簧圈生产过程中需要涉及到多道生产工序、众多生产设备，这就需要生产人员具有高度的责任心、充分的培训度，严格按照设备工艺作业参数操作。在整个生产流程中，某些环节需要靠纯手工进行完成，如解脱机构的组装，这更考验操作人员的培训效果和技能水平，如果解脱机构装配有误，可能会直接造成在手术过程中弹簧圈无法解脱或提前断开，引起严重的后果。其次，对于产品检验来说，应当配备与产品质量控制相适应的专职检验人员。检验是产品质量控制关键环节之一，如果相关检验人员对操作流程不熟、检验方法不准、判定标准不清，可能导致检验结果失控，造成产品非预期放行。再次，作为植入性医疗器械，接触产品的人员健康状况也是可能存在风险的方面之一，如果生产或检验人员患有传染性疾病，可能造成产品的生物污染危害，存在潜在的生物安全影响。
3.2 机器（设备）的风险因素
生产过程离不开必要的设施、设备，这是生产活动得以进行的必备条件。为此，首先企业应当配备与生产工艺、规模相适应的生产设备、工艺工装，与检验规程相匹配的检验设备等，并保证生产设备的加工精度、可靠性，检验设备的检验范围、精度等均能满足要求。例如热定型（热处理）工序需要使用到热处理炉，而一旦热处理炉存在温控精确度漂移或温度波动离散较大，极有可能引起产品成篮效果差、弹簧圈过硬或过软，植入人体后造成急性血栓或动脉瘤破裂等风险。
3.3 材料的风险因素
材料是生产制造的先天要素之一，也是产品组成的基础。作为植入性医疗器械，弹簧圈本体、其他与血液直接或间接接触的组件，均应选择无毒、与人体相容性好且能满足预期用途的原材料。为此，企业首先应制定明确的物料质量标准，材料如有对应的国、行标要求，企业自定的物料质量标准应不低于国、行标要求；如无对应的国、行标，企业应明确材料指标并进行相关验证，以满足预期设计用途或性能。其次，实施采购时，应严格执行物料进货验收制度，保证采购品满足物料质量标准的要求。再次，应制定合格供方名录，执行严格的供应商审核制度，以保证物料有合法、长期、稳定的来源。比如植入弹簧圈材质不达标，化学稳定性差，或与已通过生物学验证的材料不一致，可能造成手术后引起免疫反应或感染发生，危及患者生命。
3.4 过程方法的风险因素
过程方法可包含工艺流程及检验规程等，是稳定生产和产品质量最重要的保证。人、机、料作为制造过程中三大实体因素，过程方法便是把这三大因素串联起来的重要纽带。可以说没有好的过程方法，也就不可能生产出质量稳定的产品。为此，首先企业应制定弹簧圈生产的工艺流程，编制生产作业指导文件，识别关键和特殊工序，在生产加工的适当节点设置检验点，编制检验规程，以保证生产有法可参、检验有规可循。其次，关键、特殊工序应进行相应验证及确认工作，包括验证参数的范围、公差极限等，以保证工艺的可行性、可靠性、稳定性。检验规程的内容完整全面，方法明确可操作，为产品放行把好质控关。
3.5 环境的风险因素
环境因素可以说是整个生产流程支撑保障。作为一款植入性医疗器械，一个洁净受控的生产环境是十分重要的。《医疗器械生产质量规范规范附录植入性医疗器械》中明确规定了该类产品的主要工艺流程生产环境应不低于10000级[6]。企业应严格按照GB 50457-2019《医药工业洁净厂房设计标准》、YY/T 0033-2000等标准要求建立洁净厂房、制定相关规定、执行相应流程，确保洁净室（区）空气洁净度级别各项指标符合生产所对应的环境级别要求，以减少微粒、微生物等对产品造成的污染风险影响。
4 机械解脱弹簧圈体系核查关注点
综合机械解脱弹簧圈产品风险防控因素的分析，根据产品生产特点、工艺流程，并再次结合《医疗器械生产质量管理规范》、《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》的条款要求，对企业日常生产环节体系检查时，重点应关注以下几个方面：
（1）关注人员方面。①企业应制定关键、特殊生产岗位人员、专职检验员的任职要求，并形成文件。实际人员的学历、经历、能力等应符合任职文件要求。如弹簧圈热处理岗位、激光焊接岗位、解脱机构装配岗位等都是十分重要的岗位，人员资质水平应保证能完全胜任岗位职责。②建立人员培训制度，执行定期人员培训计划，培训不仅仅涉及日常产品生产、检验方面，也应包含卫生学、微生物学、洁净区作业、安全防护等要求。培训应有效果评价记录。③应建立人员健康的管理要求，直接或间接与产品接触的人员应定期进行体检。体检人员应但不仅仅限于一线生产、检验、技术研发、仓管等，还应包括如可能进入洁净室内的如设备维护、保洁人员等其他辅助人员。
（2）关注厂房设施、设备方面。①企业应明确产品末道清洁处理、组装、初包装、封口等生产环境应为万级净化环境，工艺布局和厂房条件是否与工艺文件规定一致，人流/物流尽量不要有重叠和往复，日常应按YY/T 0033-2000的要求定期进行环境监测；②企业应根据产品的生产特点、工艺流程配备必要的生产设备，依据各节点的检验规程配备与检验要求相适应的检验仪器。如生产设备主要有绕丝机、激光焊接机、热处理炉、定型工装、封口机等。检验设备主要有数显卡尺/激光测径仪、万能试验拉力机、气相色谱仪、试验工装（破裂、弯曲试验）等。③企业应能提供生产、检验仪器台账，生产设备应有设备操作规程、定期维护保养记录，以便生产人员能正确操作，并持续生产出质量稳定、符合要求的产品。检验仪器应有检验操作规程，并按规定的周期进行定期检定/校准，委外送检机构应有承检资质和承检范围，自校仪器也应参照JJG、JJF等系列标准制定相应的自校规程。
（3）关注材料方面。①企业采购的原辅材料有适用的国家标准或行业标准的，企业采购品不低于对应标准要求；如无相应适用的国家标准或行业标准，企业需自己明确需采购品的技术指标、质量要求。如推送杆主材304不锈钢一般符合GB/T 20878-2007《不锈钢棒》、解脱机构主材镍钛合金应符合GB 24627-2009《医疗器械和外科植入物用镍-钛形状记忆合金加工材》等标准。而弹簧圈主材铂钨合金或铂依合金目前暂无可引用的国、行标，故企业应自行明确铂钨或铂依合金的质量标准，如主要元素的成分比例、有害元素的限值、材料理化性能、生物学评价要求等。②企业应建立合格供方名录并与主要供方签订质量技术协议，植入部分弹簧圈原丝或弹簧圈半成品（如适用）、解脱机构等材质应能提供原厂质保单证，包含材质成分、理化性能、炉号/批号信息等。
（4）关注生产过程方面。①企业应按照实际产品生产流程，制定作业指导书，严格执行关键、特殊过程工艺验证和过程确认工作，并根据验证和确认的结果输出关键、特殊过程控制文件，明确作业参数及公差范围。主要工序包括弹簧圈热处理、弹簧圈/物料清洁、解脱机构组装、推送杆激光焊接、内包装封口、EO灭菌等。现场应做到生产设备显示参数、作业指导书输出参数和验证/确认报告验证或确认的参数三者保持一致。②企业应根据实际生产检验点，编制相应的检验规程（进货、过程、成品检验等），尤其对于成品检验规程来说，是否能覆盖产品技术要求中所有技术指标、检验规则如检验频次、抽样数量等是否明确均应重点关注。
（5）除以上列举的几点关注方面外，现场核查时还应特别关注设计开发方面。我们常说，产品的质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的[7]。良好的设计开发活动可以从本质上发现并消除引起产品缺陷的根源，减少后续生产过程中引起质量波动的因素。除常规关注项目如设计文档是否完整、设计图纸是否齐全，性能验证是否充分外，还可进一步关注弹簧圈机械解脱结构设计是否合理、解脱操作是否方便、风险分析是否全面，并经过确认以保证机械解脱机构的可靠性[8]。
5 结论
本文从机械解脱弹簧圈的结构组成、性能指标、工艺特点等方面入手，通过分析人、机、料、法、环等方面在产品实现过程中存在的风险因素，对医疗器械检查员在此类产品的体系检查过程中，快速了解该类产品的整体结构特点及体系核查的关注重点，具有重要的指导作用。
参考文献
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http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/111642\_1.html. 2014-12-29
[4]国家药品监督管理局. YY∕T 1748-2021 《神经血管植入物 颅内弹簧圈》[S].2022-9-1
[5]刘杰，王闺臣.人机料法环在质量管理方面的应用[J].大众标准化,2022(03):10-12
[6]国家食品药品监督管理总局. 国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告（2015年第102号）[EB/ OL].2015-7-10
[7]赵众.田口的质量观极其质量工程学[J].江汉石油学院学报，1995,17（2）：91-98
[8]曲安，关天民，杨轩，等。动脉血管瘤栓塞弹簧圈机械解脱装置设计[J].大连交通大学学报，2022,43（3）：46-52
来源：《中国医疗器械信息》2024年30卷第7期
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