网络生理学：如何识别和量化器官相互作用网络？
摘要
人体是一个完整的网络，其中的多组分生理系统各有自己的调节机制，不断相互作用以协调其功能。一个新的领域，网络生理学，已经出现，重点从单一器官系统转移到生理相互作用网络，目的是揭示不同生理系统网络中的基本通信规律和整合原则，以及它们在产生整体行为中的作用有机体水平。
**集智俱乐部联合西湖大学理学院及交叉科学中心讲席教授汤雷翰，国家蛋白质科学中心（北京）副研究员常乘、李杨，香港浸会大学助理教授唐乾元，**北京大学前沿交叉学科研究院研究员林一瀚，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后唐诗婕，共同发起「生命复杂性：生命复杂系统的构成原理」读书会，从微观细胞尺度、介观组织器官尺度，到宏观人体尺度，梳理生命科学领域中的重要问题以及重要数据，希望促进统计物理、机器学习方法研究者和组学研究者之间的深度交流，建立跨学科合作关系，激发新的研究思路和合作项目。读书会从2024年8月6日开始，每周二晚19:00-21:00进行，持续时间预计10-12周。欢迎对这个生命科学、物理学、计算机科学深度交叉的前沿领域感兴趣的朋友加入！
研究领域：人体复杂系统，网络生理学，系统生物学，非线性动力学，机器学习，信息论
董新文 | 作者&责编
Lifeomics | 来源
论文题目：The New Field of Network Physiology: Building the Human Physiolome.
论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnetp.2021.711778/full
最先进和最基本的问题
**人类有机体包括各种生理和器官系统，每个系统都有自己的结构组织和功能复杂性，导致复杂的、瞬态的、波动的和非线性的输出动力学。**基础生理学和临床医学广泛采用还原论方法，通过个体器官系统的结构组织和动力学来考虑健康和疾病。此外，有机体水平的生理状态和功能传统上由器官系统的动力学、它们对生化信号转变的调节和变化以及由于内部、外部和病理扰动引起的神经自主调节来定义。
然而，人体是一个完整的网络，其中的多组分生理系统各有自己的调节机制，不断相互作用以协调其功能。器官之间协调的网络交互对于产生不同的生理状态和维持健康至关重要。生理相互作用发生在多个整合水平和跨时空尺度，以优化器官功能并在生物体水平同步它们的动态。通常表现为具有一定时间延迟的同步爆发活动，这些相互作用由各种并行工作的信号通路介导，以促进在不同层级中的随机和非线性反馈。只拥有结构完整和功能正常的系统不足以维持健康。
除了个体器官系统的状态，系统和子系统之间的协调网络交互对于在生物体水平上产生不同的生理状态和行为至关重要，例如清醒、睡眠和睡眠阶段、休息和运动、压力和焦虑，认知、意识和无意识。正如在败血症、昏迷和多器官衰竭等临床情况下观察到的那样，破坏器官通讯会导致个体系统功能障碍或引发一系列故障，从而导致整个生物体的崩溃。然而，尽管系统生物学和综合生理学在过去几十年取得了巨大的进步和成就，并且对基础生理学和临床实践具有重要意义，但我们还不知道人体不同系统和子系统动态作为网络相互作用并整合它们的功能以产生健康和疾病生理状态变化的原理和机制。
物理、生物和生理系统中的一个基本问题是理解跨系统的全局行为从动态变化的实体之间的网络交互中出现的现象，这些耦合形式通常是非线性的，并且随时间变化。
图1 复杂的结构和功能网络是多组分生理和器官系统中跨空间和时间尺度的调节动态和机制的基础。
由于器官系统的复杂动力学，识别和量化这些相互作用是一项重大挑战。这种复杂性源于构建和调节人体每个器官的多组分细胞和子系统的内在相互作用（图1), 这导致间歇性、尺度不变和非线性输出信号。即使是系统生物学和综合生理学的最新进展继续关注遗传/细胞相互作用如何与单个组织和器官水平的功能相关；偶尔，生理学家会直接从对基因组、蛋白质组和代谢相互作用的微观亚细胞和细胞洞察力跃升到“宏观”流行病学观察。在维持健康所必需的跨器官系统和子系统的水平网络相互作用的“介观”水平上，研究工作和知识存在很大差距（图2）。
图2 人体有机体是一个综合网络，不同的生理和器官系统不断相互作用以优化和协调其功能。(A) 系统内和系统间跨空间水平和时间尺度的网络交互对于产生各种生理状态和维持健康至关重要。(B)网络生理学的一个基本问题是生理状态和功能如何从亚细胞到生物体水平的垂直和水平网络整合中出现。
两个主要障碍阻碍了朝这个方向的研究：1）跨不同生理状态和条件的多器官系统的长期、连续、平行记录不容易获得；2) 没有成熟的分析方法、计算工具、理论框架能够从连续的数据流中探测器官相互作用，同时适用于具有不同输出动力学的不同器官系统。器官系统的复杂、多尺度动力学使得识别和量化器官相互作用网络极具挑战性。
在生理相互作用的动态网络中，链接表示系统和子系统之间的协调和同步，并表现出瞬态特性。一个关键问题是生理状态和功能是如何从集成系统的集体网络动态中出现的。源自网络理论、耦合动力系统、统计和计算物理学、生物医学信息学、信号处理和生物工程的最新进展的新概念和方法有望为健康和疾病中生理结构和功能的复杂性提供新的见解，架起桥梁集成器官系统和子系统之间具有细胞间相互作用和通信的亚细胞信号传导水平。这些进步构成了解决网络生理学领域的问题和挑战所必需的方法论形式主义和理论框架的第一个基石。
此类研究不仅仅是将复杂网络理论中的既定概念和方法应用于现有的生物医学研究领域。由于问题的新类型、相关挑战的特殊性以及新理论框架和跨学科努力的必要性，网络生理学已经发展成为一个新的研究领域（图3)。
图3 一个新的领域，网络生理学，已经出现，将重点从单一器官系统转移到生理相互作用网络，目的是揭示不同生理系统网络中的基本通信规律和整合原则，以及它们在产生整体行为中的作用有机体水平。
主要挑战
**量化生理相互作用网络提出了重大挑战。**这些挑战源于器官系统动力学固有的几个复杂程度。生理系统表现出非平稳、间歇、尺度不变和非线性行为。它们的输出动态随着不同生理状态和病理条件下的时间瞬时变化，以响应潜在控制机制的变化。作为每个生理器官系统基础的结构和神经控制网络包括许多单独的组件，这些组件通过非线性相互作用连接，从而导致高度自由。这种复杂性因不同系统之间的各种耦合和反馈相互作用而进一步复杂化，其性质尚不清楚。
图 4 人体会产生连续的生理信号流，作为各种系统的输出动态和生理参数，其中包含有关各个系统状态及其网络交互性质的大量信息。
**亚细胞、组织和有机体水平的生理系统表现出爆发动力学是由分子和细胞水平的信号过程引起的。**不同生理系统网络中是否存在整合的基本普遍原则，这些原则是基序、模块、子网络和生理系统在不同层次和时间尺度上形成的网络之间相互作用的基础。生理状态和功能如何从不同系统之间的网络交互中出现，系统动力学之间的耦合程度、链接强度分布和协调对于促进生物体水平的生理状态是必要的。
这些基本问题对开发新的方法和理论框架提出挑战，以识别和量化具有非常不同的特征和信号输出的系统之间的动态相互作用。**迫切需要采用跨尺度视角来研究整体网络生理学背后的多尺度调控机制及其与生理状态和功能的关系，并解决生理过程的异质性、多模态和复杂性。**我们需要严格的数学和算法技术来提取不同规模系统之间的因果相互依赖性，同时克服各种噪声源。在这个方向上的进展将需要新的策略来量化跨尺度的不同生理过程之间随时间变化的信息流，并确定它如何影响复杂生理网络的全局动态。
最近的研究工作集中在时间网络上，其中静态网络拓扑的传统图形方法被扩展到时间相关结构，并被用来研究与网络基本属性变化相关的新现象，包括传递性的损失和链接时间顺序的出现。然而，生理系统的内在复杂性和网络生理学产生的问题超出了时间网络中当前最先进的技术范围。**具体来说，目前的时间网络方法没有考虑到个体生理系统（网络节点）的复杂动态，也没有考虑到由不同系统组成的生理网络的异质性，其中耦合形式（个体网络链接）随时间变化。**此外，目前在时间网络中采用的形式主义需要一个明确定义的时间尺度，这对于生理网络来说是不够的，在生理网络中，在广泛的时间尺度上的尺度不变动力学和时间反馈是集成生理系统的众所周知的标志。
当人们通过网络生理学的角度探索未知领域时，注意当前的局限性也很重要。可靠的基于网络的疾病治疗方法的进展仍然受到有关蛋白质-蛋白质相互作用、代谢网络、生物调节途径信息和器官相互作用的可用数据不完整的限制，这些数据严重依赖于大规模生物医学实验和连续的生理信号。同时，随着研究转向动态相互作用组，它肯定需要时间和自适应网络的新进展来探测网络拓扑和功能的时间变化。
网络生理学仍处于早期阶段（网络建设阶段），需要进行大规模的实证研究以建立一个通用框架来识别和定义生理系统之间的动态联系，并构建特定的生理网络来指示特定的综合功能。由于生理系统通过各种耦合功能形式表现出来的复杂机制进行通信，因此需要将不同形式的成对生理相互作用整合到一个通用框架中，该框架将非线性动力学、信息论和机器学习的方法结合起来。网络生理学的实证研究将促进数据驱动建模和理论方法的新发展，以提供机制见解并阐明生理网络中非线性控制的原理。这反过来将刺激新数据科学方法的发展，对基础生物医学研究和临床实践产生广泛影响。
目前进展
为了应对这些挑战，最近基于相位同步的非线性方法和格兰杰因果关系已被提议推断成对动力系统之间的非线性相互作用。努力集中在扩展这些方法以量化直接或间接相互作用、链接的强度和方向性以及生理网络中耦合的功能形式。近年来，多学科研究做出了重大贡献，导致了具有广泛临床应用潜力的发现，包括：复杂网络理论的新应用，以提出系统生物学中的根本性新问题；人类疾病和合并症网络；振荡器网络中同步现象的新物理学；对神经网络和大脑结构和功能连接的新见解；探索单个系统生理时间序列复杂性的创新方法以及单个系统对整个生理网络动力学的影响；器官系统的动态网络和耦合的功能形式；以及源自生理相互作用网络的临床应用。
最近在网络生理学领域开发的新型计算工具和分析形式主义为我们对生理状态和功能的理解增加了新的维度。网络生理学观点从器官相互作用的动态网络的角度重新定义了生理状态。利用这一新视角，最近的研究集中在：
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研究不同脑节律和位置之间的脑-脑网络相互作用，以及它们与响应生理状态变化的神经可塑性新方面的关系；
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将脑器官通讯的动态特征描述为神经自主控制的新特征；
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建立协调器官-器官通讯的基本原则。
开创性的研究首先深入了解了个体器官系统及其子系统下生理网络的结构和功能连通性，以及器官系统之间的网络相互作用如何产生有机体水平的整体行为、不同的生理状态和功能以产生健康或疾病。这导致确定了不同生理状态和条件与器官相互作用的特定网络拓扑和时间特征的第一个关联。人们发现大脑-器官相互作用具有特定于每个器官的首选通信渠道。最近专注于大脑-心脏相互作用网络的研究确定了耦合和神经自主反馈机制的新方面。通过开发必要的理论框架来揭示以下基本原则：
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不同生理系统之间的整合导致有机体水平的复杂生理功能，以及
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生理网络的层次重组及其跨状态和条件的演化，实地调查网络生理学提供了人体生理系统之间动态相互作用图谱的第一个构建块，并奠定了人类生理组的基础。
影响和未来发展
我们在网络生理学中解决的独特基本问题将改变当前定义生理状态、健康和疾病的范式，方法是将焦点从单个器官转移到生理相互作用网络。实地调查将有助于揭开健康如何因系统间网络交互而出现的谜团。该领域协调的跨学科研究工作将建立器官整合的基本原则，这些原则对于在生物体水平上产生紧急行为至关重要，并促进对内部和外部扰动的反应和适应，从而重新定义健康和疾病的生理状态和功能独特的生理相互作用网络图。
将开发新的数学和计算方法来解决生理系统的复杂性，促进生理相互作用的经验发现，并建立第一个研究动态系统网络中新兴全局行为的理论框架。这将直接影响应用数学、计算机和数据科学以及网络理论领域，因为 1)开发了用于生理数据分析的新技术，以及 2) 引入具有时间相关交互的动力系统的新一代网络模型以揭示分层机制集成、跨状态的全球网络演化以及不同网络模块、主题和集成生理系统和子系统社区之间的重组。
网络生理学的未来发展将彻底改变我们对调节和协调器官间相互作用机制的知识和理解；首次对不同器官系统之间的相互作用及其集体网络行为进行定量测量；揭示生理状态与器官网络相互作用模式之间的关系；建立生理网络的层次结构，网络控制机制和与状态、条件和疾病的重组；从而在计算和数据科学、应用数学和物理学、人工智能和生物工程、生理学和医学的交叉领域开辟全新的研究领域。
读后总结
网络生物学关注生理功能和状态如何从微观-介观-宏观层面的整合中出现的。该文章指出非常有研究空白的领域就是介观尺度：在器官互作的层面有许多器官互作的研究，在细胞学说之后在微观的分子层面互作研究也较多，但是在介观层面就有明显缺口。
文章中还指出网络生理学的重要问题是缺乏足够的数据和有用的分析工具。
网络生理学更加关注网络动态和瞬时的改变，即生理状态的瞬时改变对网络的影响和动态模拟。这提醒了我们一个问题，我们检测的是某一个时间点的组学数据，还没有涉及到动态和调整的网络，这可能是期望在更远的未来达到的目标，现有的主要任务还是基于多种组学的数据构建的本质性的网络，这个网络在面对小的瞬时波动可能不敏感，但是应当有区分疾病和健康状态的能力。
在网络生理学中除了组学数据之外还关注许多生理学的参数，如血糖等，这些参数都与稳态有关。
｜作者信息
**Plamen Ch. Ivanov，**Keck Laboratory for Network Physiology, Department of Physics, Boston University。Ivanov 教授开创了生理和器官系统动态网络相互作用的研究。他是网络生理学交叉学科领域的鼻祖和奠基人。该文章详细解释了网络生理学的概念，并对网络生理学的重要研究和未来发展做了总结。
参考文献
[1]Ivanov P. C. (2021). The New Field of Network Physiology: Building the Human Physiolome. Frontiers in network physiology, 1, 711778. https://doi.org/10.3389/fnetp.2021.711778
生命复杂性读书会：
生命复杂系统的构成原理
在生物学中心法则的起点，基因作为生命复杂系统的遗传信息载体，在生命周期内稳定存在；而位于中心法则末端的蛋白质，其组织构成和时空变化的复杂性呈指数式增长。随着分子生物学数十年来的突飞猛进，尤其是生命组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等的集合）等领域的日新月异，当代生命科学临近爆发的边缘。如此海量的数据如何帮助我们揭示宇宙中最复杂的物质系统——“人体”的构成原理和设计原理？阐释人类发育、衰老和重大疾病的发生机制？
集智俱乐部联合西湖大学理学院及交叉科学中心讲席教授汤雷翰，国家蛋白质科学中心（北京）副研究员常乘、李杨，香港浸会大学助理教授唐乾元，北京大学前沿交叉学科研究院研究员林一瀚，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后唐诗婕，共同发起「生命复杂性：生命复杂系统的构成原理」读书会，从微观细胞尺度、介观组织器官尺度到宏观人体尺度，梳理生命科学领域中的重要问题及重要数据，由生物学家提问，希望促进统计物理、机器学习方法研究者和生命科学研究者之间的深度交流，建立跨学科合作关系，激发新的研究思路和合作项目。读书会从2024年8月6日开始，每周二晚19:00-21:00进行，持续时间预计10-12周。欢迎对这个生命科学、物理学、计算机科学、复杂系统科学深度交叉的前沿领域感兴趣的朋友加入！
详情请见：
生命复杂性读书会：从微观到宏观，多尺度视角探索生命复杂系统的构成原理
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